一文读懂 黑色素瘤的（新）来进行治疗

荷兰临床稽核研究课题机构的 van Zeijl 早先对阿兹海默的（原先）主要用途放射治疗顺利完成了种系统综述，撰文发表在 European Journal of Surgical Oncology。

欧洲每年有上千人死去于阿兹海默，其发病百余人仍逐年放缓，目前 IIa-c 期和 III 期症状的 5 年求致死百余人分别为 55～80% 和 40～78%，IV 期症状的 1 年求致死百余人为 35～62%。对于 I-IIIb 期症状，切除仍是放射治疗的基石，但只不过加以改进术式，仅仅使用切除都没法进一步更加较高求致死百余人，须要借助主要用途放射治疗手段。

种系统靶向放射治疗和免疫细胞疗法已被证实适当，研究课题者检索系统了从 2000 年 1 年底到 2016 年 3 年底 I 到 III 期可切除阿兹海默的方面 II/III 期动物模型，以审核（原先）主要用途放射治疗对替代性阿兹海默的。

主要用途放射治疗

主要用途放射治疗的动物模型主要集当中于在移到淋巴结 ≥ 1.0 mm 且 10 年求致死百余人 ≤ 50% 的 III 期术后的症状，部份动物模型针对替代性 II 期症状或 IV 期症状。放射治疗方式都有本土化学治疗、免疫细胞放射治疗、类似物、狂犬病、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 抑制作用剂（参见图 1）。

图 1 阿兹海默种系统放射治疗的发展

1． 本土化学治疗

尽管质子化百余人仅为 13.4%，但氮烯唑胺（DTIC）和替莫唑胺（MTIC）仍是结核阿兹海默的标准放射治疗方案，当中位求生存为 5.6～11 年底。由于既往研究课题样本量较大，DTIC 和 MTIC 的还有待进一步研究课题。

2． 免疫细胞放射治疗

免疫细胞疗法是通过主导作用作症状免疫细胞种系统、增强免疫细胞这样的话来对外用癌症，领域现状极佳。由于阿兹海默是免疫细胞原性最强的癌症之一，多达数十年该信息技术研究课题最常， 1995 年类似物 a（IFNa）被准许用作主要用途放射治疗，2011 年开始免疫细胞则会抑制作用剂日趋兴起，这些免疫细胞疗法有更加较高的质子化百余人、更加长的盖因求生存（PFS）和总求生存（OS）。

1) 类似物

IFNa 放射治疗后期阿兹海默的效果并未得到证实，FDA 准许 IFNa 用作主要用途放射治疗是基于 1995 美国当中部协作组的一项随机解读 测试（RCT），该测试辨识较高剂量 IFNa 须要该线无复发求生存（RFS）和 OS，但该研究课题的样本量相对于较大（n = 280）且研究课题辨识抑制作用剂危险性很强。之后的 RCTs 和其他研究课题都未能证实 IFNa 能该线远期无移到求生存（DMFS）和 OS。

该抑制作用剂存在争议的另一个原因就是其不堪重负的危险性主导作用不堪重负降低了症状的求生存运动速度。将来研究课题应致力于鉴别受惠于 IFN 放射治疗的亚组一些人，以可能会无获益一些人拒绝接受可避免的放射治疗。目前找到选择性（IFN-a-2b）确实能该线 IIb/III-N1 期和溃疡型症状的 RFS 和 DMFS。

表 1 早就顺利完成或已未完成的替代性阿兹海默主要用途放射治疗的 III 期动物模型

1NCT01502696分段T(2-4)bN0M0样本量1200处置2年PEG IFN-a 2b解读通过观察性研究课题绕道OS, RFS, QoL, 危险性螺旋平衡状态R未完成星期20202NCT01274338分段

IIIB/C 或 IV

样本量

1545

处置

1 年伊匹肌肉注射

解读1年较高剂量整合IFN-a 2b绕道

OS, RFS, QoL, 危险性

螺旋平衡状态

C

未完成星期

2018

3

NCT00636168

分段

III

样本量

951

处置

3 年伊匹肌肉注射

解读

临床实验

绕道

OS, RFS, QoL, 危险性

螺旋平衡状态

F

未完成星期

2015

4

NCT02506153

分段

III 或 IV

样本量

1378

处置

1 年帕母肌肉注射

解读

1 年较高剂量整合 IFN-a 2b

绕道

OS, RFS, QoL, 危险性

螺旋平衡状态

R

未完成星期

2020

5NCT02362594分段

III

样本量

900

处置

1 年帕母肌肉注射

解读

临床实验

绕道

OS, RFS

螺旋平衡状态

R

未完成星期

2023

6

NCT02388906

分段

IIIB/C 或 IV

样本量

800

处置

1 年伊匹肌肉注射和临床实验冗余纳武肌肉注射

解读

1 年纳武肌肉注射和临床实验冗余伊匹肌肉注射

绕道

OS, RFS

螺旋平衡状态

C

未完成星期

2019

7

NCT01667419

分段

III

样本量

475

处置

1 年威罗菲尼

解读

临床实验

绕道

OS, RFS, QoL, 耐用性

螺旋平衡状态

C

未完成星期

2020

8

NCT01682083

分段

III

样本量

852

处置

1 年达拉菲尼或曲美替尼

解读

临床实验

绕道

OS, RFS, 耐用性

螺旋平衡状态

C

未完成星期

2018

详见

R-招集，C-废弃，F-未完成，PEG-选择性本土化，IFN-类似物，

OS-总求生存，RFS-无复发求生存，QoL-求生存放射治疗

2) 狂犬病

阿兹海默狂犬病可可借持续性的免疫细胞细胞以阻止移到。阿兹海默线粒体传达多种有所不同的方面上皮线粒体，最理想的狂犬病是能值得注意所有方面上皮线粒体可让上皮线粒体递呈线粒体（APC）鉴别并可借充分的免疫细胞这样的话。晚期上皮线粒体种系统性和可借的免疫细胞抑制作用相对于较弱，此时狂犬病可能更加较高地发挥主导作用。

利用自卵母线粒体产生的狂犬病是典型的个体本土化放射治疗，但提纯这些狂犬病耗时很久，这给同种都是狂犬病的领域留下了室内空间。既往动物模型辨识目前的同种都是狂犬病的不好，有些甚至可能有害，而自体狂犬病现状极佳，2014 年 Wilgenhof 等利用自体大脑皮层螺旋状线粒体（DC）放射治疗 III/IV 期术后症状，6.4 年当中位随访期紧接著有 1/3 症状盖因求生存且超过 50% 的症状存活。

3) 外用 CTLA-4 外用体

线粒体危险性 T 线粒体方面上皮线粒体 4（CTLA-4）是免疫细胞则会线粒体q抑制作用剂，CTLA-4 相结合 APC 能抑制作用 T 线粒体功用，进而削弱症状自身的免疫细胞细胞。伊匹肌肉注射可以阻断 CTLA-4 主导作用，倡导 T 线粒体重置和增殖。临床医师能够警惕伊匹肌肉注射的副主导作用，最常见的不良质子化都有较高血压、结肠炎、内分泌种系统副质子化（如垂体机能变差、甲螺旋状腺炎等）、白癜风、瘙痒症、皮疹和重度疲劳。

2010～2011 年两项实证 III 期 RCTs 均辨识伊匹肌肉注射显著更加较高 III-IV 期症状当中位 OS，28.5% 的症状疾病得到了操控。因此欧洲抑制作用剂税务（EMA）于 2011 年准许伊匹肌肉注射用作 III 和 IV 期不可切除阿兹海默症状的放射治疗。目前有数项动物模型仍在顺利完成，以研究课题有所不同剂量伊匹肌肉注射针对有所不同分段症状的。

4) 外用 PD-1 外用体

简而言之死去亡蛋白-1（PD-1）与 CTLA-4 相多达，也是线粒体外层的 T 线粒体共抑制作用线粒体q。正常组织当中 PD-1 与其金属离子 PD-L1 相结合后须要抑制作用过度的免疫细胞这样的话，维持免疫细胞耐受。阿兹海默线粒体传达 PD-L1 须要抑制作用 T 线粒体重置和增殖，外用 PD-1 外用体须要阻断这一主导作用。

相较伊匹肌肉注射，外用 PD-1 外用体的副主导作用较少发生但危险性相当，主要的副主导作用都有较高血压、结肠炎、癌症甚至胰脏、内分泌疾病、肾炎、肾功用变差以及皮疹、瘙痒症等表皮危险性质子化。

2015 年 EMA 准许外用 PD-1 外用体纳武肌肉注射和帕母肌肉注射用作放射治疗不可切除的 IIIc 和 IV 期阿兹海默，同年 FDA 准许联合领域纳武肌肉注射和伊匹肌肉注射放射治疗后期阿兹海默。研究课题证实纳武肌肉注射显著更加较高 BRAF 野生型症状的 OS 和 PFS，随后研究团队推展了数项方面动物模型比较外用 PD-1 外用体与外用 CTLA-4 外用体或 IFNa 的，以及外用 PD-1 外用体用作可切除后期阿兹海默症状的，目前测试仍在顺利完成。

5) BRAF 和 MEK 抑制作用剂

约 50% 的阿兹海默症状存在 BRAF 甲基本土化，甲基本土化与日照有关。主导作用作的糖类激酶 BRAF 通过主导作用作丝裂原重置蛋白激酶（MAPK）通路在线粒体增殖当中发挥不可或缺主导作用，而 MEK 是 MAPK 通路下游的酪氨酸激酶。

研究课题辨识 BRAF 抑制作用剂威罗菲尼和达拉菲尼须要诱发 III-IV 期 BRAF 甲基本土化的症状产生强烈的这样的话，但 6～8 年底后症状会出现脑膜炎和疾病成果，这种脑膜炎部份是由于 BRAF 再主导作用作或 MEK 甲基本土化（参见图 2）。

联合领域 BRAF 抑制作用剂和 MEK 抑制作用剂须要该线 PFS 和 OS，增加质子化百余人。常见的抑制作用剂副质子化都有关节痛、疲劳、脱发、眩晕和较高血压，BRAF 抑制作用剂还能诱发肤妨碍，如皮疹、铽、过度射影，甚至表皮。

图 2 BRAF 抑制作用剂发生脑膜炎的原理

原先主要用途放射治疗

原先主要用途放射治疗不仅能改善也就是说的预后，还能更加较高切除切除百余人和局部操控百余人，其须要通过监测质子化和术后病理顺利完成审核，对原先主要用途放射治疗不这样的话的症状可以改用更加适合于的处置。替代性阿兹海默的原先主要用途放射治疗还处在晚期收尾，以免疫细胞放射治疗大多，都有类似物、外用 CTLA-4 外用体、外用 PD-1 外用体、BRAF 和 MEK 抑制作用剂、T-VEC，方面动物模型仍在顺利完成当中。

（T-VEC 是一种溶瘤病毒感染，2016 年被准许用作放射治疗后期阿兹海默。T-VEC 须要在线粒体当中激活并抑制作用这些线粒体产生粒线粒体-巨噬线粒体集落抑制作用q（GM-CSF），当这些线粒体裂解时 GM-CSF 被释放。）

小结

（原先）主要用途放射治疗在后期阿兹海默的极佳惹来了最常的较高度看重，大家都在翘首期望 III 期动物模型的实验者结果，鉴于前期测试通过观察到的不良事件不堪重负影响症状生活习惯运动速度，在较高度看重 RFS 和 OS 的同时，也要看重求生存运动速度的审核。

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主笔： 汪宇慧